Antibióticos

Ototoxicidad por aminoglucósidos

La introducción en los años cuarenta del pasado siglo de la estreptomicina trajo aparejada la aparición de un efecto secundario, sordera y/o inestabilidad o vértigo que aparecía a partir del primer mes de administración con dosis de 1g/24h. y mucho antes cuando se habían empleado 3g/día en los casos más graves.

Los efectos tóxicos, que se atribuyeron inicialmente a una alteración de la vía, pronto se reconocieron como producto de una lesión en el receptor periférico.

Aunque en el momento actual la estreptomicina ya no se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis, existen multiples aminoglucósidos de uso común en medio hospitalario que en ciclos cortos y dentro de los márgenes de dosificación recomendados son bastante seguros. Sin embargo, existen factores de susceptibilidad individual que hacen que la indicación deba estar siempre bien justificada.

Factores de riesgo que favorecen la ototoxicidad por antibióticos aminoglucósidos

  • Prematuridad
  • Vejez
  • Exposición a ruido intenso durante el tratamiento
  • Sensibilidad a los ototóxicos por lesión previa del oído
  • Hipovolemia
  • Bacteriemia
  • Alteraciones funcionales hepáticas o renales
  • Utilización de otros fármacos ototóxicos (ver diuréticos)

Lesiones morfológicas

Los estudios sobre modelos experimentales de ototoxicidad por aminoglucósidos han permitido un mejor conocimiento de la secuencia de la lesión coclear.

En general, la degeneración celular se inicia en la espira basal, progresando hacia el ápex. La lesión comienza en el penacho ciliar de las células ciliadas externas, que acaban sufriendo una degeneración hidrópica (fig.2) por entrada masiva de agua; posteriormente se lesionan las internas, sólo en fases muy avanzadas de la lesión, desaparecen los elementos de sostén, siendo sustituido el órgano de Corti por un epitelio plano no funcional.

Figura 1. Lesión en el receptor auditivo de la rata debida a tratamiento con alta dosis de kanamicina

La imagen de la izquierda muestra un receptor auditivo normal, mientras que en la derecha se observa la ausencia de Células Ciliadas Externas lo que provoca una soredra

Patogenia de la ototoxicidad

Modelo de ototoxicidad

En el momento actual, la teoría mas ampliamente aceptada es el modelo propuesto por el grupo de investigadores de la Universidad de Michigan dirigidos por Schacht (1993), que propone que la lesión por aminoglucósidos sigue las siguientes fases:

  • Una primera fase reversible, en la que el aminoglucósido se une por fuerzas electroestáticas al polo apical de la membrana celular de la célula ciliada externa en la zona de los cilios, bloqueando los canales iónicos a ese nivel.
  • Una segunda fase, en la que se produce el transporte activo del aminoglucósido dentro de la célula ciliada.
  • En una tercera fase, el aminoglucósido se une al hierro formando un complejo aminoglucósido-hierro que resulta determinante en la capacidad ototóxica de estos fármacos, de tal forma que si el aminoglucósido no se une al hierro, no resulta tóxico para las células ciliadas del órgano de Corti.
  • En una cuarta fase, la liberación intracelular del complejo aminoglucósido-hierro provoca la degeneración y lisis de la célula ciliada por dos mecanismos confluentes: la generación de radicales libres y el bloqueo de la síntesis proteica.

La selectividad coclear o vestibular de los antibióticos del grupo es diferente. Así la dihidroestreptomicina o la kanamicina son más tóxicas para la cóclea, mientras que el sulfato de estreptomicina o la gentamicina serían más vestibulo-tóxicas.

Figura 2: fórmula de la kanamicina

Hay que recordar que las lesiones son dosis dependientes y que es necesario mantenerse dentro de los estándares habituales de prescripción. Asimismo, determinadas vías de administración, como la intratecal, producen altas concentraciones en el oído interno, por lo que se consideran altamente peligrosas.

Figura 3: fórmula de la Tobramicina

Susceptibilidad individual

Desde que se empezaron a utilizar los aminoglucósidos en los años cuarenta se observó que existían pacientes que tras administrarles dosis escasas del fármaco presentaban graves sorderas.

En el año 1993 se identifica en una familia arabe-israelí la existencia de una mutación en un gen mitocondrial (A1555G) que predisponia a los miembros de esta familia a toxicidad por aminoglucósidos incluso con dosis mínimas. Se estima que entre el 17-33% de los pacientes con lesiones cocleares por aminoglucósidos presenta esta mutación en su ADN mitocondrial. La incidencia de esta mutación en los enfermos españoles parece ser más alta que en los países de nuestro entorno.

Clínica de la ototoxicidad

Desde el punto de vista clínico, el paciente manifiesta síntomas auditivos comunes y aunque con menor frecuencia, síntomas vestibulares.

Síntomas auditivos

Los acúfenos suelen representar la primera manifestación clínica de ototoxicidad; por lo general son bilaterales, de inicio brusco y gran intensidad. Posteriormente el enfermo presentará hipoacusia, acompañada de sensación dolorosa ante ruidos intensos, diploacusia y recruitment. La hipoacusia inicialmente es subclínica, afectando a las frecuencia a partir de 6.000Hz, pero irá progresivamente afectando a las frecuencias conversacionales y finalmente, a todo el campo auditivo en los casos severos.

Síntomas vestibulares

La sintomatología vertiginosa cuando aparece, rara vez es violenta, suele aparecer con  los movimiento cefálicos una sensación de desequilibrio por hiperreflexia bilateral, que suele compensarse a lo largo del tiempo por los centros superiores.

Ototóxicos de uso tópico

Los preparados óticos tópicos en forma de gotas son tratamiento habitual de las otitis, los cuales pueden por esta vía alcanzar el oído interno; asimismo, las evidencias experimentales demuestran claramente la ototoxicidad de estos fármacos cuando son administrados directamente sobre el oído medio. Sin embargo, en clínica humana esto es  relativamente raro por dos razones:

Si el tímpano está íntegro, las gotas no pueden alcanzar el oído interno.

Cuando el tímpano está perforado, el edema inflamatorio y las secreciones en el oído medio protegen la difusión del fármaco hacía la ventana redonda (VR).

Pero sin embargo, deben proscribirse las gotas con aminoglucósidos en oídos con tímpano perforado y mucosa de la caja normal (por ejemplo, tras un traumatismo).

La capacidad de difusión a través de la VR se utiliza para las llamadas laberintectomías químicas.

Ototoxicidad durante la gestación

También se han identificado alteraciones audiovestibulares en recién nacidos que habían sido tratados con estreptomicina durante la gestación. De hecho uno de cada seis recien nacidos que habían estado expuestos presentaban algún grado de pérdida de la audición o la disfunción vestibular. Según los investigadores que llevaron a cabo este estudio la ototoxicidad debida a la estreptomicina no se limita al periodo de la embriogénesis, ya que puede ocurrir en cualquier momento durante el embarazo.